L’artista raffigura episodi evangelici nel dipinto. Gesù ha digiunato nel deserto per quaranta giorni, alla fine ha sperimentato la fame, e poi, dopo essere apparso a Lui, il diavolo ha esortato: “Se sei il Figlio di Dio, fai diventare le pietre intorno a pani”. Al che sentì la risposta: “L’uomo non deve vivere di solo pane”.
Nel secondo episodio, il diavolo ha convinto Cristo a buttarsi dal tetto e nel terzo ad adorarlo. Questi episodi evangelici sono integrati in primo piano dal rituale di purificare un lebbroso, come descritto nell’Antico Testamento. Il diavolo sollevò Cristo sul tetto del tempio e lo persuase a gettarsi da lì, perché Dio non avrebbe permesso la morte del suo amato Figlio.
Innalzando Cristo su un’alta montagna, il diavolo gli ha promesso tutti i regni del mondo se lo adora. Quando questa tentazione fu respinta, gli angeli vennero e servirono Cristo.
Nella rappresentazione delle scene Botticelli usa i ritratti dei suoi contemporanei, che interpretano il ruolo di testimoni di ciò che sta accadendo. Si ritiene che nell’angolo della composizione sulla sinistra ci siano lui e l’artista Filippino Lippi, figlio del suo insegnante, che ha lavorato per qualche tempo nello studio di Botticelli. La figura estrema nella composizione a destra in un mantello rosso è Girolamo Riario, nipote di Papa Sisto IV.
Nel gruppo in piedi vicino all’altare nei paramenti del Cardinale, con uno sguardo pensieroso raffigurato Giuliano della Rovere, il futuro papa Giulio II.