L’immagine dell’altare, commissionata da Piero della Francesca dalla Confraternita della Misericordia Borgo Sansepolcro, è la sua prima opera datata. Ora è nel museo della città natale del maestro. Il pannello centrale di questa grande e complessa immagine raffigura la Madonna Misericordiosa, allungando la sua omofora in modo che tutti i cristiani che cercano la sua protezione e assistenza possano nascondersi sotto di essa.
Le figure dei credenti sono così piccole che dovrebbe sembrare allo spettatore come se fossero bambini sciocchi e deboli, e la Madre di Dio è una Madre saggia e longanime.
Il volto di una delle figure nasconde il cappuccio nero – il segno distintivo dei membri della Fratellanza. I fratelli si coprirono la testa con simili cappucci quando parteciparono a processioni funebri. Accanto a un uomo con un cappuccio nero, quasi dietro la schiena della Vergine, qualcuno si inginocchiò in grembo, mentre Piero della Francesca credeva di essersi raffigurato.
Sopra il pannello centrale c’è una scena della crocifissione, e sul lato e sette pannelli inferiori ci sono santi. Piero ricevette un ordine per questa immagine dell’altare nel 1445, ma apparentemente non finì prima del 1462, mentre l’artista lavorava con gli assistenti e molto probabilmente l’intera riga inferiore fu scritta da loro. Sfortunatamente, la cornice in legno intagliato dell’immagine, realizzata, secondo le memorie dei contemporanei, con grande abilità, non è stata conservata.